一、概述
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是成人白血病中最常见的类型，病程变化大，总生存期为2~20年。尽管目前有很多有效的疗法，但传统疗法仍无法完全治愈CLL，病情恶化亦不可避免。虽然可通过造血干细胞移植来治愈部分患者，但这也有较高的发病率和死亡率，并且有许多CLL患者不适合移植治疗。难治性或多次复发的CLL患者预后较差，其总生存期由前期的无进展生存期决定。
随着对CLL发病机制的深入认识以及靶向药物研究不断取得进展，越来越多的新药逐步被批准应用于CLL的治疗和临床研究中，其中最具代表性的药物之一就是布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂Ibrutinib（伊布替尼）。另外，细胞免疫治疗在治疗血液癌症中超高的临床缓解率，在短短几年内赢得了无数关注，其中最具代表性的为嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T cells, CAR-T），也是最早在临床上显示出惊人效果的细胞免疫治疗方法。
二、伊布替尼治疗CLL
布鲁顿激酶（BTK）下游有多个受体，包括生长因子、B细胞抗原、趋化因子及非特异免疫受体等。因此，BTK的活化能引发多种细胞过程，如细胞增殖、存活、分化、血管新生、细胞因子合成及抗原递呈等。
图1 BTK激酶结构
伊布替尼是BTK抑制剂的代表，研究发现伊布替尼可抑制B细胞受体下游的磷脂酶C-γ2（PLC-γ2）和细胞外相关激酶1/2（ERΚ）的磷酸化，下调NF-κB信号通路，并显著抑制CLL肿瘤细胞活化、增殖和迁移。
图2 Ibrutinib通过抑制BCR发挥作用
伊布替尼是近年CLL治疗方面的最大进展之一，因获得美国食品药品监督管理局（FDA）"突破性"治疗地位而快速获批。前期研究显示对于初治及复发难治CLL均可获得70%左右的有效率，尤其对于17p-这一高危遗传学类型仍然有效。
另有研究报道了伊布替尼联合其他方案治疗CLL的疗效。如大型临床试验HELIOS显示伊布替尼联合BR方案显著提高了无进展生存。包含1210例患者的3项研究汇总分析显示，伊布替尼对不同遗传学CLL亚组均有效，并且基本上克服了ICHV-UM不良预后影响。Burger等报道了伊布替尼联合利妥昔单抗治疗高危CLL的Ⅱ期临床试验结果，39例可评估患者的ORR为95%。
三、CAR-T疗法治疗CLL
CAR-T疗法是一种细胞免疫治疗，基本原理是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，其中嵌合抗原受体(CAR)是CAR-T的核心部件，赋予T细胞HLA非依赖的方式识别肿瘤抗原的能力，这使得经过CAR改造的T细胞相较于天然T细胞表面受体TCR能够识别更广泛的目标。
图3 CAR-T细胞疗法的演进
CAR的基础设计中包括一个肿瘤相关抗原结合区(通常来源于单克隆抗体抗原结合区域的scFV段)，一个胞外铰链区，一个跨膜区和一个胞内信号区。目标抗原的选择对于CAR的特异性、有效性以及基因改造T细胞自身的安全性来讲都是关键的决定因素。
图4 CAR-T疗法步骤
复发难治性CLL患者单用CAR-T疗效，约25%~45%的患者获得持久性完全缓解。
近年来，以CD19 CAR-T治疗为代表的细胞免疫治疗在急性淋巴细胞白血病中取得了令人鼓舞的疗效，而对于CLL及B细胞淋巴瘤也有不少研究。
有研究者报道了他们应用CD19 CAR-T治疗18例难治CLL的结果。这些患者中位接受过5线治疗，均应用过氟达拉滨和利妥昔单抗。多数应用氟达拉滨联合环磷酰胺进行预处理。回输细胞后，17例发生细胞因子释放综合征（CRS），其中4例出现3级神经毒性。治疗效果也是令人鼓舞的，ORR高达76%。长期疗效尚待证实。
三、伊布替尼联合CAR-T疗法治疗CLL
临床前研究显示，这种CAR-T细胞免疫疗法与伊布替尼之间可能存在一种协同作用，伊布替尼能增强CAR-T细胞的增殖和回输，进而提高临床有效率。同时，伊布替尼不影响CAR基因转移、T细胞增殖或细胞毒性以及限制Th2活化。基于这一假设，研究人员试图将伊布替尼和CAR-T疗法联合起来治疗CLL。
图5 临床前试验中，伊布替尼增强了CTL019细胞的增殖和植入
2017年6月2-6日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已在芝加哥成功举办。来自费城的Saar Gill教授报道了伊布替尼联合CAR-T疗法治疗CLL的早期结果。
该小型研究纳入10例CLL患者。随访6个月，8/9例可评估患者流式或MRD检测均未发现骨髓中存在CLL细胞。5例患者获得脾脏完全缓解，2例患者出现了局部反应，还有2例患者病情稳定。但放射学检查显示不太明确，恐怕还需更长时间的随访。9例患者发生了细胞因子释放综合征，其中8例为1/2 级，1例3级。总体来说，患者对这一方案的耐受性很好，均不需要接受相应的治疗。1例患者发生了肿瘤溶解综合征。
这一研究早期结果表明，伊布替尼联合CAR-T疗法治疗CLL疗效可观，耐受性良好。后续需开展大规模试验，进行更长时间随访，对这一联合方案的早期结果加以证实。另外，CAR-T疗法也面临着诸多挑战如脱靶效应、细胞因子风暴和神经系统毒性等，日后仍需加以改进。我们期待随着更多临床经验的积累和科学研究的探索，这种新颖的治疗方法以及相互联合能更有效、更安全、更广泛地应用于患者，为医学发展和人类健康做出贡献。
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