在过去，我们一直以为微小的RNA分子游离于人们的免疫系统之外。然而最近一篇文章却揭示了微小RNA分子参与了免疫系统的反应，并且可以指导细胞毒性T淋巴细胞进行免疫。这篇文章由分子生物学家Leonid Pobezinsky和他的妻子以及其合作伙伴Elena Pobezinskaya在马萨诸塞州阿默斯特大学发表。

此外，Pobezinsky说道：当let-7水平低或不存在时，身体的T细胞可能变成潜在的“超级杀手”。这一发现是追求身体自身免疫防御的一个重大进步，这种技术称为适应性免疫治疗。他补充说：let-7可能更有效地攻击致病因子，如侵入性癌症和慢性感染如艾滋病毒。

如Pobezinsky解释说：“我们之所以患癌症，是因为 CD8T 细胞并不总是有效的，癌症可以克制它们，我们的实验室研究调节T细胞的细胞毒效率的分子机制。Pobezinsky和他的同事说道：在一小段microRNA中我们发现了控制机制，它只有20-30个核苷酸长，但是决定了T细胞在攻击疾病中的有效性。

Pobezinsky说：“这是一件非常有趣的事情。因为当20多年前发现microRNAs的时候，人们认为它是RNA降解的产物，被认为是碎片，是灰尘，它们很小，没有人注意到它们。 但自那以后，人们逐渐发现自己真正做了什么，我们将继续研究。”

这项研究由Pobezinskys领导的研究小组包括他的博士学位的学生和第一作者亚历山大·威尔斯以及马萨诸塞·阿默斯特分子生物学家米歇尔·马克斯坦（Michele Markstein）提供计算分析，以确定let-7目标和let-7如何调节基因组。同时UMass医学院免疫学家Raymond Welsh，细胞毒性CD8 T细胞专家提供了病毒模型，用于在病毒存在的情况下测试分化。

通常RNA编码蛋白质，但microRNA并非如此

相反，在人类和哺乳动物中发现的这些小型RNA剪刀在整个基因组上都具有调节活性。此外，Pobezinsky指出：“被称为致命7号或let-7的特异性microRNA是一种非常古老的RNA，它存在于第一个真核生物中，并通过进化保留下来。人类和动物有多个基因，而不是通常人们认为的：只有最重要的基因在进化过程中被重复。”

这一系列实验是由T细胞产生大量let-7的诱导引发的，当T细胞处于无活性状态而没有病原体存在时，“我们的T细胞充满了这些let-7” ，Pobezinsky说道， “但是当他们看到抗原的那一刻，突然间let-7消失了，所以我们研究的问题是let-7调整的对象是什么，并且之后为什么要消失。”

研究人员假设：在存在microRNA let-7的情况下，T细胞是安静的，对于生物来说，这是免疫系统无效的安全条件。但是当感觉到威胁时，let-7消失，这使得T细胞变得功能性细胞毒性并能够清除病原体，包括肿瘤细胞。

Pobezinsky说：“我们的假设是正确的，实际上当没有抗原存在时，microRNAs可以作为细胞毒性T细胞的制动器，所以当我们健康的时候，他们休息，一旦它们消失了，T细胞开始分化为细胞毒性T淋巴细胞。“为了杀死入侵者，T细胞将一种有毒的分子或颗粒酶注入癌症或病毒感染的细胞中，引发细胞凋亡或程序性细胞死亡。

在三组小鼠的实验中（野生型对照组小鼠；经遗传修饰不具有let-7的小鼠；设计为具有超丰富的let-7的小鼠）：研究人员发现let-7完全不存在时产生最强分化的T细胞杀伤状态。 “如果保留let-7，即使在肿瘤或病毒存在下，T细胞也不会变得具有细胞毒性，”Pobezinsky说。

如果没有或几乎没有let-7，T细胞的功能增强

Pobezinsky补充说：“我们还通过调节T细胞分化的转录因子来确定分子途径，并证实let-7 microRNA是最关键的控制因素。我们现在希望它可以主导由CD8细胞调节的免疫反应的能力。”

研究人员正在对小鼠肿瘤模型进行测试，以尝试使用该技术增强小鼠对肿瘤的免疫应答。

“我们希望开发一种抑制或增强免疫反应的技术，”Pobezinsky说道， “我们可能可以将let-7与适应性免疫治疗结合起来增强免疫功能，所以后续我们将使用个体自己的T细胞，在体外治疗，然后放回超级杀伤T细胞来增强其免疫反应，这是非常有希望成功的项目，我觉得从这个基础上研究具备增强免疫反应的真正的可能性。”

参考文献：Researchers find 'switch' that turns on immune cells' tumor-killing ability

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