2017年10月26日，第十五届全国肺癌学术大会于江西南昌正式拉开了序幕。27日中午百时美施贵宝（BMS）召开的卫星会上，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授、第四军医大学唐都医院张贺龙教授、中南大学湘雅医院胡成平教授分别以《I-O 治疗非小细胞肺癌新时代:患者长期生存》、《I-O治疗非小细胞肺癌的安全性管理》、《免疫治疗标志物在非小细胞肺癌中的研究进展》为题做了精彩的专题报告，以下是详细内容。
I-O开启NSCLC患者长期生存新时代
陆舜教授
陆舜教授
主任医师，博士生导师
上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任
上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
中国临床肿瘤协作中心（CSCO）副秘书长、常务理事
自2014年起，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗药物不断问世，逐渐拉开了免疫治疗时代的序幕。针对肿瘤免疫逃逸相关的主动、被动免疫制品正在一步步撼动既往实体瘤诊疗的标准策略，成为免疫治疗时代的新选择。由于非小细胞肺癌（NSCLC）的突变负荷较高、具有较强的免疫原性，NSCLC领域无疑是免疫治疗发展最为迅速的领域之一。
PD-1/PD-L1抑制剂二线治疗：不断刷新生存率
过去，NSCLC患者的治疗获益十分有限。SEER的数据表明，Ⅳ期NSCLC患者的5年生存率仅为4.5%。二线治疗的客观缓解率（ORR）仅为7-11%，中位总生存期（OS）只有6-8个月。靶向治疗提高了驱动基因阳性患者的生存期，但是仅有部分患者可以获益，实现长期生存尚需努力。
随着免疫治疗的兴起，NSCLC患者的二线治疗不断刷新着生存数据。全球首个PD-1抑制剂治疗NSCLC患者的临床研究CA209-003表明，二线应用Nivolumab治疗晚期NSCLC的5年OS可达16%，75%的5年生存患者仍在应答。
随后，Keynote-001/POPALR/CheckMate 017+057等研究的3年OS结果公布，得到相似结果，经治患者3年生存率达17-19%。CheckMate 017和CheckMate 057研究表明，Nivolumab治疗鳞癌和非鳞癌患者的3年OS分别达16%和18%，鳞癌患者和非鳞癌患者均能长期获益。
免疫治疗能获得如此好的长期生存结果可能与免疫循环的持续性和免疫记忆有关。PD-1/PD-L1抑制剂已成为NSCLC患者二线治疗的首选方案。
临床思考：筛选获益患者，优化治疗时间
什么样的患者可以获得更长的生存呢？合并分析结果可能告诉我们答案。CheckMate 017/057研究的临床特征汇总分析表明，除PD-L1表达水平外，有吸烟史、EGFR野生型的患者接受PD-1抑制剂治疗获益比例较高。
在CA209-003研究中，有吸烟史的患者获益比例也较高，但是EGFR状态与PD-1抑制剂的相关性却与Checkmate 017/057相反。
但至少，这些汇总分析给我们提供了一个新思路：接受PD-1抑制剂是否能够使患者长期生存，不仅可能与肿瘤突变负荷（TMB）、PD-L1表达等相关，也可能与临床病理特征以及某些驱动基因状态相关，尚需进一步探索。
另外，治疗时间如何优化呢？KEYNOTE-010研究表明，72%完成2年PD-1抑制剂治疗的患者仍在持续应答。CheckMate 153研究表明，应用Nivolumab治疗1年后继续维持治疗较停药相比，可以明显改善患者的无进展生存期（PFS）和OS（HR分别为0.42与0.63）。
所以，1年的免疫治疗可能远远不够。如何进一步应用优化治疗时间也需进一步的研究结果提供证据支持。
大部分irAE可逆可控，但仍应提高重视程度
张贺龙教授
张贺龙教授
主任医师，博士生/后导师
第四军医大学唐都医院肿瘤科主任
唐都医院肿瘤综合诊疗中心主任
西北肺癌联盟主席
在欧美一些国家，PD-1/PD-L1抑制剂等免疫治疗策略已经应用于临床实践中。我国也开展了多项免疫治疗相关的临床研究。随着免疫治疗应用越来越广泛，我们也需要对免疫治疗相关不良反应（irAE）提高重视程度。
irAE：机制独特，特点显著
不同于化疗和靶向治疗，irAE很可能是由于免疫活性的增强或过度的免疫激活产生。虽然出现表现相同的不良反应如皮肤毒性、肠炎/腹泻、内分泌系统毒性等等，但是由于作用机制的不同，免疫治疗需要不同的管理策略。
CheckMate017/057,Keynote-010,POPLAR等研究表明，PD-1抑制剂的不良反应发生率远低于化疗。整体来看，3/4级irAE发生率在7-13%左右。
irAE一般发生在接受免疫治疗1-6个月内，各个系统的好发时间不尽相同。例如，PD-1抑制剂的毒性出现时间顺序依次为：肝脏、肺炎、肠炎、甲减、甲亢、严重皮肤毒性。CTLA-4抑制剂的皮肤毒性出现最早，通常用药2-3周即出现；而肝脏和内分泌毒性通常在6-7周出现。
大部分的irAE是可逆的，其中胃肠和肝脏毒性缓解时间较快，内分泌事件需要的缓解时间较长。
由于作用机制的不同，CTLA-4抑制剂的不良反应概率较PD-1抑制剂高，两药联合不良反应发生率更高。
irAE处理：整体把控，特殊关照
今年ESMO大会上发布了免疫治疗的毒性管理：ESMO临床实践诊断、治疗和随访指南，对irAE的处理给出了专业建议。
整体来看，早期诊断对irAE的治疗十分重要，接受免疫治疗之前，需全面完善化验检查，包括甲状腺功能、垂体-肾上腺功能等既往肿瘤科医生的“非常规”检验项目。大多数irAE可以通过暂时停药±皮质类固醇激素得到缓解。
此外，临床医生应对irAE的发生提高足够的防范意识，更新相关防范知识。
例如，肺癌免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗相关肺炎发生率不高，免疫相关肺炎的整体发生率为5%，单药治疗和联合治疗的发生率分别为3%和10%。PD-1/PD-L1抑制剂治疗相关肺炎的影像学表现包括：隐匿性、毛玻璃样、间质性、超敏性及其他表现。研究表明，大龄患者（＞75岁）、胸部CT异常发现（除肿瘤外）、治疗线数均为免疫治疗相关肺炎的预测因素。
irAE与ICIs的疗效的相关性仍有争议，有研究表明irAEs的发生与中位OS延长有关（13.2个月 vs 5.8个月），但也有irAE的发生与疗效无相关性的研究。
对于特殊人群接受免疫治疗，需要进行特殊的管理策略:
第一，对于有自身免疫病病史的患者来说，应警惕小部分患者应用ICIs治疗后原有自身免疫疾病恶化的情况，但如患者仅有器官特异性的自身免疫性反应且治疗后疾病可控。一旦接受ICIs，需要密切监视。
第二，对于曾出现irAEs再次接受ICIs治疗的患者来说，也需要更密切的监视，大多数患者可以得到较好控制。
第三，回顾性分析表明，对于基线接受激素治疗的患者，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的预后可能较差，但尚需前瞻性研究证实。
PD-L1尚有很多不足，潜在标志物亟待开发
胡成平教授
胡成平教授
主任医师，博士生/后导师
中南大学湘雅医院呼吸内科主任
中南大学湘雅医院肺癌诊疗中心主任
中华医学会呼吸病学分会常委
既往，人们对肺癌的认识停留在组织学分型层面。随着靶向治疗的逐一问世，人们对驱动基因的了解愈发深刻，肺癌诊疗走向了分子分型的时代。最近，免疫治疗2.0时代逐渐拉开了序幕，我们也更加迫切的需要寻找免疫治疗相关的Biomarkers指导诊疗。
PD-L1：意义与不足共存
正常情况下，PD-L1在免疫细胞中也有表达。多种肿瘤也会表达PD-L1，且不同肿瘤或组织学类型中PD-L1的表达存在异质性。
同时PD-L1的表达也可能基于不同的治疗而发生动态变化。例如，研究表明接受PD-1抑制剂治疗的经治患者与初治患者相比，PD-L1表达＜1%患者的比例增加，高表达患者比例下降。
对于PD-L1表达是否为预后因子尚存一定争议，有研究表明PD-L1可能为良好预后因子，也有研究得到相反结论。
而PD-L1是否为NSCLC的预测因子呢？答案为：不全对。ChekMate 017研究结果显示，晚期鳞癌NSCLC患者无论PD-L1表达与否，均能从Nivolumab治疗中获益，PD-L1不是鳞癌的预测因子。而对于晚期非鳞癌NSCLC患者，CheckMate 057研究显示，PD-L1表达越高，Nivolumab治疗长期生存获益越多，PD-L1表达对非鳞癌有预测作用。
此外，FDA获批的不同PD-1/PD-L1抑制剂对于PD-L1的检测的要求也不同：Nivolumab和Atezolizumab用于晚期NSCLC二线治疗，无需检测PD-L1表达，仅推荐作为补充诊断；而Pembrolizumab 用于晚期NSCLC一线治疗和二线治疗，分别要求患者的PD-L1表达≥50%和≥1%，要求PD-L1的检测作为伴随诊断。
因此，最新的NCCN指南推荐，晚期NSCLC患者一线治疗前，均需进行PD-L1检测，且与驱动基因检测同时进行，用于指导后续治疗。
但是，不同平台检测出的PD-L1表达率不尽相同。由IASLC发起的Blueprint研究表明，3种试剂 (22C3, 28-8, SP263) 显示出相似的肿瘤细胞染色一致性较高，而SP142染色阳性肿瘤细胞比其他3种试剂少。
所以，PD-L1作为PD-1/PD-L1抑制剂疗效的预测因子尚存很多不足之处。
展望：新兴免疫治疗预测biomarker
肿瘤突变负荷（TMB）是指肿瘤基因组去除胚系突变后的体细胞突变数量，TMB越高提示新抗原越多，肿瘤免疫原性越强，患者就越适合接受I-O治疗。
今年AACR上报道的CheckMate 026 关于TMB的亚组分析表明，TMB高的患者接受Nivolumab治疗可以得到更长的PFS（中位PFS，高 vs 中 vs 低：9.7个月 vs 3.6个月 vs 4.2个月）。
今年ESMO上又公布了基于OAK和POPLAR研究的，探究血浆液态TMB水平与PD-L1抑制剂Atezolizumab的回顾性分析数据，与Checkmate 026亚组分析得到了相似的结果：TMB水平越高，接受免疫治疗的获益越明显。因此，TMB有可能成为另外一个指导PD-1抑制剂治疗的预测因子，但仍需更多探索。
